Die Grundlage der ärztlichen Ethik, niemandem Schaden zuzufügen, wird durch die Lebendspende angetastet.
Nach dem hippokratischen Eid ist jeder Arzt einem unverzichtbaren Grundprinzip ärztlichen Handelns verpflichtet: Schaden vom Patienten abzuwenden ("nihil nocere"). Dies gilt selbstverständlich auch für den Bereich der Lebendspende: Auch einem spendebereiten Menschen darf der Arzt grundsätzlich keinen Schaden zufügen. Das Prinzip "nihil nocere" widerspricht also einer Operation an einem gesunden Menschen, denn dadurch können in seltenen Fällen Schäden und Komplikationen beim Spender auftreten.
Der Arzt ist also in einem ethischen Dilemma. Einerseits will er durch die Lebendspende einem bedürftigen Patienten helfen. Andererseits darf er dem gesunden Spender nicht durch das Risiko der Operation schaden.
Dieses ethische Problem der Lebendspende besteht trotz der modernen Operationstechniken und vielfältiger medizinischer Möglichkeiten auch heute noch, denn jede Operation birgt das grundsätzliche Risiko eines Schadens an Leib und Leben. Der Spender nimmt zudem das Risiko auf sich, im Laufe seines Lebens selbst nierenkrank oder dialysepflichtig zu werden. Aus diesem Grund muss der Arzt die Risiken für den Spender und die Vorteile für den Organempfänger sorgfältig einschätzen und individuell festlegen. Eine Lebendspende ist ethisch nur gerechtfertigt, wenn dieses Risiko für den Spender nicht zu hoch ist und der Patient aus medizinischer Sicht wirklich von einer Lebendspende profitieren kann.
Das ethische Prinzip der Autonomie geht davon aus, dass es jedem mündigen Menschen freisteht, Risiken für sich abzuwägen und selbstständig zu entscheiden.
Ein zweites grundlegendes ethisches Prinzip in der Medizin ist die Vorstellung der Autonomie des Patienten und seiner Angehörigen. Der Lebendspender kann in einem freien Entschluss eine Spende bejahen und damit in eine ihn potentiell gefährdende Operation einwilligen. Diese Einwilligung setzt jedoch die Freiheit des Entschlusses und die Kenntnis aller relevanten Risiken und Komplikationen (engl.: "informed consent") voraus. Nur wenn der Spender das Risiko der Transplantation, der Morbidität und Mortalität kennt, kann man von einem freien und autonomen Entschluss zur Lebendspende ausgehen.