Bei der Crossover Spende tauschen zwei Spender-Empfänger-Paare, bei denen jeweils eine Blutgruppenunverträglichkeit vorliegt, untereinander die passende Niere.
Diese besondere Form der Überkreuz-Lebendspende war lange Zeit umstritten und hat zu einem lang andauernden Rechtsstreit bis hin zum obersten Bundessozialgericht geführt. Der erste Fall einer Crossover-Lebendspende zwischen einem deutschen Spender-Empfänger-Paar wurde in der Schweiz im Jahr 1999 durchgeführt. In Deutschland gab es bis zu diesem Zeitpunkt keine einheitliche rechtliche Bewertung, ob diese Form der Lebendspende mit dem Transplantationsgesetz vereinbar ist.

Diese Form der Lebendspende kommt grundsätzlich für Spenderpaare in Betracht, bei der die Niere des eigenen Partners blutgruppeninkompatibel ist - und daher eine Transplantation nur mit einem erhöhten Risiko durchführbar ist. Ein anderes Spender-Empfänger-Paar, bei dem ebenfalls eine Blutgruppenunverträglichkeit vorliegt, spendet seine Niere und erhält im Gegenzug - quasi über Kreuz - die passende Niere des anderen Spender-Empfänger-Paares.
Für die Bewertung einer Crossover Spende ist entscheidend, ob zum Zeitpunkt der Transplantation eine Verbundenheit zwischen Spendern und Empfängern besteht.
Dieser Austausch der Organe wurde juristisch zunächst als "verbotener Tauschhandel" eingeordnet und wie ein verbotener Organhandel bewertet. Das Bundessozialgericht entschied jedoch im Fall der in der Schweiz durchgeführten Cross-over-Spende, dass diese zulässig sei: schließlich sei eine persönliche Verbundenheit zwischen den beiden Paaren bis zum Zeitpunkt der Operation entstanden. In diesem konkreten Fall entschied das Gericht, dass der Tatbestand des Organhandels nicht erfüllt war.
Es kommt also auf die persönliche Verbundenheit zwischen Spender und Empfänger zum Zeitpunkt der Transplantation an. Dabei ist es möglich, dass sich die beiden Paare auch erst in Zusammenhang mit der geplanten Spende kennen lernen und diese Verbundenheit im Verlauf entsteht. In Deutschland wurden im Jahr 2005 bislang zwei Cross-over-Lebendspenden durchgeführt (Transplantationszentren Essen und Hamburg).