Damit das Transplantat vom Körper nicht als „fremd“ erkannt und abgestoßen wird, ist eine Dauertherapie mit Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, notwendig. Das Ziel von neuen immunsuppressiven Therapien in der Forschung ist es, ein langes Transplantatüberleben zu sichern und wenige Nebenwirkungen zu haben.
Deshalb werden stetig neue Immunsuppressiva entwickelt. Zusätzlich werden bereits bewährte Medikamente, die bei anderen Erkrankungen eingesetzt werden für das Einsatzgebiet der Nierentransplantation zugelassen. Dazu werden bestehende Behandlungen weiter optimiert.
Aktuell befinden sich verschiedene Immunsuppressiva in der klinischen Entwicklung. Viele Medikamente haben einen neuen Wirkmechanismus. Ziel ist insbesondere, die Calcineurin-Inhibitoren (CNI, z. B. Cyclosporin und Tacrolimus) wegen ungünstiger Nebenwirkungen durch andere Substanzen zu ersetzen.
Voclosporin: Voclosporin ist ein neuer Calcineurin-Inhibitor, der sich in den USA gerade in klinischer Erprobung der Phase II befindet. Es handelt sich um einen Abkömmling des Cyclosporins, der im Laborversuch bessere Wirkung als Cyclosporin bei günstigerem Nebenwirkungsprofil zeigt.
AEB071: AEB071 gehört zur Gruppe der Proteinkinase-C-Inhibitoren und setzt an einem frühen Schritt der Immunreaktion an. Laufende Studien bei Psoriasis zeigen eine gute Verträglichkeit bei sehr guter Wirkung. Erste Ergebnisse der Phase II Studie bei Nierentransplantierten Patienten werden in Kürze erwartet.
CP-690-550: CP-690-550 ist der erste Inhibitor des JAK-STAT-Signalübertragungsweges. Erste klinische Studien zeigen eine gute Verträglichkeit und Effektivität bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis. Auch nach Nierentransplantation lassen erste Daten vermuten, dass CP690-550 eine gute immunsuppressive Wirkung ohne Calcineurin-Inhibitoren ermöglicht.
Belatacept: Am weitesten ist die klinische Entwicklung mit dem ersten Ko-Stimulationsblocker Belatacept fortgeschritten. Belatacept ist eine Weiterentwicklung von Abatacept, das bereits in der Rheumatologie zugelassen ist. Eine Phase-II-Studie konnte die Effektivität nach Nierentransplantation eindrucksvoll belegen (Vincenti F, N Engl J Med 2005; 353: 770). Im Nebenwirkungsprofil zeichnete sich Belatacept durch eine sehr gute Verträglichkeit aus. Belatacept hatte die gleiche Effektivität wie Cyclosporin in einer Kombinationstherapie mit Mycophenolat, Steroiden und Basiliximab. Gleichzeitig hatten die mit Belatacept behandelten Patienten eine signifikant bessere Nierenfunktion. Belatacept könnte somit eine interessante Alternative zur Basistherapie mit Calcineurin-Inhibitoren, wie Cyclosporin und Tacrolimus darstellen. Die Ergebnisse der Phase III werden mit Spannung zum Jahresende erwartet. Ein Nachteil dieses Medikaments ist allerdings, daß es alle 4-6 Wochen intravenös infundiert werden muß.
Immunsuppressiva, die für andere Indikationen (z. B. in der Rheumatologie, Onkologie oder Dermatologie) zugelassen sind, werden jetzt auch bei Patienten nach Nierentransplantation eingesetzt.
Campath: Campath (Alemtuzumab) wird in den USA bereits bei mehr als 10% der nierentransplantierten Patienten eingesetzt wird, da es deutlich billiger als andere Antikörper der sog. Induktionstherapie ist, obwohl eine entsprechende Studie noch aussteht.
Rituximab: Rituximab wird bereits erfolgreich bei verschiedenen Indikationen in der Nephrologie und Nierentransplantation eingesetzt. Entsprechende Studien stehen allerdings noch aus.
Efalizumab / Alefacept: Zwei weitere biologische Substanzen, die für die Behandlung der Psoriasis in den USA zugelassen sind, stehen noch am Anfang ihrer Entwicklung in der Transplantationsmedizin.
Zur Optimierung bereits bestehender Therapiekonzepte werden folgende Strategien verfolgt:
Variation der Kombination der Immunsuppressiva: Direkt nach der Transplantation ist eine Kombination aus 3 Medikamenten typisch - hier werden drei Medikamente aus drei verschiedenen Wirkgruppen miteinander kombiniert: Häufig werden z.B. eingesetzt: Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus), Mycophenolat (Cellcept® oder Myfortic®), Steroid. Es gibt auch Kombinationstherapien, die z.B. Sirolimus (=Rapamune®) oder Everolimus (=Certican®) - auch als mTOR-Inhibitoren bezeichnet - enthalten. Durch die Kombination mehrerer verschiedener Immunsuppressiva erhofft man sich eine Wirkungsverstärkung bei reduzierten Nebenwirkungen.
Individualisierte Therapien: Die Auswahl der Immunsuppressiva soll in Zukunft mehr vom Risikoprofil des Spenderorgans und den Vorerkrankungen des Empfängers abhängen. Somit würde jeder Patient nach Nierentransplantation eine auf ihn zugeschnittene immunsuppressive Therapie erhalten.
Reduktion der Dosis der Immunsuppressiva: Das Risiko einer Abstoßung der transplantierten Niere ist in der ersten Zeit nach der Transplantation am höchsten. In der Frühphase nach Transplantation ist daher eine intensivere immunsuppressive Therapie notwendig als im Langzeitverlauf. Diskutiert wird zurzeit eine erhöhte Dosis an Immunsuppressiva in den ersten Wochen oder Monaten und danach eine Dosisreduzierung. Ziel ist, die Gabe von Immunsuppressiva in der Spätphase nochmals zu reduzieren, bzw. auf Immunsuppressiva mit weniger Nebenwirkungen umzustellen.
Mycophenolat-basierte Langzeittherapie: Mycophenolat weist im Langzeitverlauf ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil bei guter immunsuppressiver Wirkung auf. Daher könnten in der Langzeittherapie Calcineurin-Inhibitoren durch Mycophenolat ersetzt werden.
Reduktion oder Eliminierung der Calcineurin-Inhibitoren: Calcineurin-Inhibitoren zeigen insbesondere bei Langzeitbehandlung starke Nebenwirkungen. Für die Langzeittherapie steht daher die Reduktion oder der Ersatz von Calcineurin-Inhibitoren durch andere Immunsuppressiva mit günstigerem Nebenwirkungsprofil, wie Mycophenolat oder mTOR-Inhibitoren an erster Stelle. Die CONVERT-Studie hat gezeigt, dass Patienten, die 6 Monate bis 10 Jahre nach Transplantation von Calcineurin-Inhibitoren auf m-TOR-Inhibitoren umgestellt wurden, wesentlich weniger Krebserkrankungen hatten.
Früherkennung der Nierenschädigung: Die frühzeitige Erkennung einer Nierenschädigung z. B. durch regelmäßige Protokollbiopsien und genaue Messung der Nierenfunktion könnte eine frühere Umstellung der immunsuppressiven Therapie ermöglichen und damit Schäden der Transplantatniere verhindern.
Quelle: Nephro-News, Kongress für Nephrologie 2008; Prof. Dr. K. Budde, Frau Dr. M. Schütz, Prof. Dr. H. H. Neumayer; Klinik für Innere Medizin m. S. Nephrologie, Charité, Campus Mitte, BerlinProf. Oberbauer, KH Elisabethinen Linz und Medizinische Universität Wien
